肥胖是一種全球性的公共衛(wèi)生問題，可導致糖尿病、心血管病等多種健康危害，如何科學減肥日益引起人們關(guān)注。現(xiàn)有的減肥方法主要包括改變生活方式、藥物及手術(shù)治療，然而飲食方式和運動節(jié)律并非可以輕易改變，而手術(shù)則面臨一定程度的風險，因此藥物治療更加收到青睞。但是，現(xiàn)有藥物也存在效果不明顯、產(chǎn)生依賴性、伴發(fā)不良反應等問題，如何開發(fā)一種效果好、副作用小的減肥藥物成為相關(guān)研究領(lǐng)域的熱點問題。

近日，在Nature Communications上發(fā)表了一篇名為Artesunate treats obesity in male mice and non-human primates through GDF15/GFRAL signalling axis 的研究。該研究通過對非另長類和靈長類動物開展動物實驗，探討了青蒿琥酯的減肥功效，青蒿琥酯是一種黃花蒿素的衍生物，具有較好的耐受性。

研究內(nèi)容

1.青蒿琥酯對小鼠的減肥作用

該研究向高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠腹腔內(nèi)注射青蒿琥酯 (20 mg/kg)。在青蒿琥酯的干預下，小鼠的攝食行為得到了抑制，體重增加受到控制。在 13 天內(nèi)，小鼠的體重減少了 10%，體脂減少了 30%，研究者認為這主要歸因于青蒿琥酯抑制了能量攝入。

2.青蒿琥酯對肥胖癥的食蟹猴具有減肥作用：

為了觀察青蒿琥酯對更接近人類的靈長類動物的作用，該研究對食蟹猴進一步開展研究。每兩天對有肥胖癥的食蟹猴靜脈注射青蒿琥酯 (6.4 mg/kg)。經(jīng)過兩周的觀測，通過青蒿琥酯的干預，食蟹猴的累積食物攝入量明顯減少，體重明顯下降，且停止干預后并沒有發(fā)生體重反彈現(xiàn)象。而且，動物體內(nèi)的胰島素敏感性提高、血脂下降，也沒有觀察到嘔吐等不良反應。

3. 青蒿琥酯通過誘導 GDF15 基因發(fā)揮作用：

青蒿琥酯具有誘導應激的作用，GDF15 基因是一種應激反應基因，研究推測青蒿琥酯通過誘導 GDF15 基因發(fā)揮減肥作用。研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯干預的小鼠的血清 GDF15 顯著升高，而食蟹猴也具有相同的表現(xiàn)。為探究 GDF15 的來源，研究檢測多器官中 GDF15 的表達，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)青蒿琥酯干預的肝臟中 GDF15 明顯上調(diào)。而在體外實驗，MIHA 細胞（正常人肝細胞系）中也體現(xiàn)相同的表現(xiàn)。以往有研究證實 GDF15 與 CHOP 介導的綜合應激反應有關(guān)，而青蒿琥酯也被認為是綜合應激反應的激活劑，該研究通過使用綜合應激反應抑制劑 ISIRB 在體外細胞抑制了青蒿琥酯誘導的 CHOP 和 GDF15 的表達，而敲低 CHOP 也可消弱青蒿琥酯誘導 GDF15 的作用，這表明青蒿琥酯通過 CHOP 促進 GDF15 表達。

4. 青蒿琥酯通過 GDF15/GFRAL 軸實現(xiàn)減肥功效

該研究敲低小鼠肝腎中的 GDF15，可以觀察到青蒿琥酯的減肥作用顯著下降，同時青蒿琥酯的促胰島素敏感及血糖保護作用也被消弱。該研究進一步使用神經(jīng)元活性標志物 C-FOS 探究 GFRAL 神經(jīng)元的激活程度，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可激活更多的 GFRAL 神經(jīng)元，而 GDF15 被敲低后這種激活作用明顯下降，而且青蒿琥酯誘導的神經(jīng)元激活作用在 Gfral?/? 小鼠中被消除，這表明青蒿琥酯誘導 GDF15，并激活 GFRAL 神經(jīng)元。

5. 使用青蒿琥酯減肥的副作用較小

研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯沒有嘔吐，也未觀測到臨床病理學參數(shù)的異常改變，而且肝功能及代謝參數(shù)得到顯著改善。經(jīng)測試小鼠的神經(jīng)認知功能，并未發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)系統(tǒng)的安全性造成影響，青蒿琥酯也未對胃腸道運動及分泌造成損害。

研究結(jié)論

減肥藥的安全性和有效性備受人們關(guān)注，現(xiàn)有藥物的效果并不理想。青蒿琥酯是一種黃花蒿素衍生物，長期被用來治療重癥瘧疾，該研究發(fā)現(xiàn)其具有減肥的新功效，為傳統(tǒng)藥物黃花蒿素拓展了新的應用領(lǐng)域。青蒿琥酯副作用小，人群耐受性好，嚴重不良反應非常罕見。該研究發(fā)現(xiàn)長期使用適當劑量的青蒿琥酯對靈長類和非靈長類動物具有減輕體重、改善代謝的作用，這一作用是通過 GDF15/GFRAL 信號介導的。該研究認為青蒿琥酯主要是通過抑制能量攝入實現(xiàn)減肥功效，其安全性值得信賴，且更高效、更經(jīng)濟可行，但對人類的效果仍需要進一步開展臨床試驗加以驗證。

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